Урош Спайич родился 13 февраля 1993 года в Белграде. Является воспитанником футбольной школы ФК «Црвена Звезда». С 15 лет играл за молодежный состав клуба из столицы Сербии, а осенью 2010 года в возрасте 17 лет дебютировал за главную команду, выйдя на замену во встрече кубка страны.

В 2011 году с целью обретения игровой практики Спайич был отдан в аренду в «Сопот», фарм-клуб «звездашей», выступавший в третьей по силе лиге Сербии. Летом 2012 года Урош вернулся в «Црвену Звезду». И хоть сыграл молодой центральный защитник за сезон всего 18 матчей, успел своей не по годам зрелой игрой обратить на себя внимание западноевропейских скаутов. В итоге в июле 2013-го его за 1,5 миллиона евро приобрела французская «Тулуза».   

Практически сразу 20-летний защитник с ростом 188 см стал игроком стартового состава клуба Лиги 1. За три года он провел в рядах тулузцев 71 официальный матч. Сыграл бы и больше, но из-за травм в двух своих последних французских сезонах вышел на поле лишь примерно в половине официальных игр.

Во время своего выступления за «Тулузу», в 2015 году, Спайич, ранее регулярно привлекавшийся в юношеские и молодежную сборную своей страны, получил свой первый вызов в главную дружину Сербии. В последствии Урош был включен в заявку сборной Сербии на мундиаль-2018. На момент старта ЧМ в России в его активе значилось 5 матчей за национальную сборную.

В 2016 году Спайичем заинтересовался бельгийский топ-клуб «Андерлехт». Сначала коллектив из Брюсселя взял центрдефа, способного также сыграть на фланге обороны, в годичную аренду, а после того, как тот органично вписался в состав команды, выкупил его трансфер у «Тулузы» за 2.5 миллиона евро. В сезоне-2017/2018 Урош принял участие в 36 официальных поединках в составе «Андерлехта», в том числе в 5 матчах группового этапа Лиги Чемпионов УЕФА.

В конце мая 2018 года «Андерлехт» и «Краснодар» согласовали все детали трансфера Уроша Спайича, и футболист подписал с черно-зеленым клубом личный контракт, действие которого истекает в июне 2023 года.